毒氟磷專利期

1. 毒氟磷的介紹

毒氟磷是一種具有自主知識產權的抗病毒新化合物，目前專利權歸屬於廣西田回園答生化股份有限公司。毒氟磷最早由貴州大學教育部綠色農葯與農業生物工程重點實驗室、貴州大學精細化工研究開發中心在國家「十五」攻關項目、國家973項目、國家自然科學基金和貴州工業攻關課題等項目支持下，通過將綿羊體內的一種化合物——α氨基磷酸酯作為先導，最終研究開發出一種生物源抗病毒葯劑——毒氟磷

2. 毒氟磷的毒氟磷性質

毒氟磷的化學名為N-[2-(4-甲基苯並噻唑基)]-2-氨基-2-氟代苯基-O,O-二乙基膦酸酯，
分子式：C19H22FN2O3PS 分子量408.43 結構式為：
毒氟磷純品為無色晶體，其熔點為143-145℃。易溶於丙酮、四氫呋喃、二甲基亞碸等有機溶劑，22℃在水、丙酮、環己烷、環己酮和二甲苯中的溶解度分別為0.04g/L，147.8g/L，17.28g/L，329.00g/L，73.30g/L。毒氟磷對光、熱和潮濕均較穩定。遇酸和鹼時逐漸分解。30%毒氟磷可濕性粉劑有效成分含量為30%，硅藻土60%，木質素磺酸鈉5%，LS洗凈劑5%，水分含量≤0.5%，pH值為：7.62。 毒氟磷原葯(≥98%)急性經口經皮毒性試驗提示為微毒農葯；家兔皮膚刺激、眼刺激試驗表明無刺激性；豚鼠皮膚變態試驗提示為弱致敏物；細菌回復突變試驗、小鼠睾丸精母細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓多染紅細胞微核試驗皆為陰性。亞慢性經口毒性試驗未見雌雄性Wistar大鼠的各臟器存在明顯病理改變。30%毒氟磷可濕性粉劑急性經口、經皮毒性試驗提示為低毒農葯。
30%毒氟磷可濕性粉劑對蜂、鳥、魚、蠶等環境生物的毒性為低毒，對蜜蜂、家蠶實際風險性低。毒氟磷原粉光解、水解和土壤吸附等環境行為試驗表明：毒氟磷光解半衰期為l980min，大於24h；毒氟磷在pH三級緩沖液中水解率均小於10，其性質較穩定。毒氟磷在黑土中的吸附常數為45.8.按照《化學農葯環境安全評價試驗准則》對農葯土壤吸附性等級劃分標病毒性在黑土中為III級(中等吸附)」。30%毒氟磷可濕性粉劑按推薦有效成分劑量300-500g/公頃，設置兩個有效成分施葯濃度500g/公頃和l000g/公頃施葯，在煙草上的殘留試驗表明在煙葉中消解較快，半衰期為4.1-5.4d；在土壤中半衰期為10.0-10.8d，收獲期30%毒氟磷可濕性粉劑在土壤中最終殘留小於0.23 mg/kg，在煙葉中殘留量小於0.46 mg/kg。

3. 毒氟磷的毒氟磷簡介

毒氟磷是一種具有自主知識產權的抗病毒新化合物，專利權歸屬於廣西田園版生化股份有限公司權。毒氟磷最早由貴州大學教育部綠色農葯與農業生物工程重點實驗室、貴州大學精細化工研究開發中心在國家「十五」攻關項目、國家973項目、國家自然科學基金和貴州工業攻關課題等項目支持下，通過將綿羊體內的一種化合物——α氨基磷酸酯作為先導，最終研究開發出一種生物源抗病毒葯劑——毒氟磷，隨後貴州大學於2007年12月21日將與其相關的技術成果轉讓於廣西田園生化股份有限公司。毒氟磷相關項目經國家科技成果鑒定，毒氟磷抗病毒活性及作用機理研究成果達到了國際領先水平，與其相關制劑產品30%毒氟磷可濕性粉劑亦於2012年榮獲國家四部委頒發的「國家重點新產品」稱號。30%毒氟磷可濕性粉劑農葯登記證亦於2013年7月在水稻黑條矮縮病、番茄病毒病領域擴作成功。

4. 貴州大學精細化工研究開發中心的主要學術成就、創新點

1、以西部特色植物天然活性成份多元烯酸、氨基膦酸等為先導，進行了抗煙草花葉病毒新農葯創制工作。自主創制出一個高效抗病毒劑-病毒星，室內抗煙草花葉病毒毒力測定和在貴州、雲南、四川、重慶、河南五地進行農葯登記田間葯效兩年試驗的結果表明：10%毒氟磷乳油和30%毒氟磷可濕性粉劑的葯效明顯高於對照葯劑植病靈、病毒A和寧南黴素，毒理學試驗結果表明：毒氟磷屬於低毒化合物，無刺激性，三項致突變試驗皆為陰性。對魚、鳥、蜜蜂、家蠶生態環境安全的特點。已經獲得兩項國家發明專利授權（ZL 02526、ZL 05100030417），獲得國家農業部新農葯登記，成為具有完全自主知識產權的結構全新的抗TMV農葯新品種，相關技術轉讓給國內農葯生產骨幹企業，為我國農葯工業的發展增添力量。為進一步優化抗花葉病毒高活性先導物,探索作用靶標奠定了基礎。
2、以天然產物為先導的結構, 在其結構中引入氟和雜環、α-氨基膦酸酯類、2-氰基丙烯酸酯類化合物等，進行了綠色農葯創制，以首次在國際上報道氰基丙烯酸酯類化合物的抗TMV活性和抗癌活性，進行多種微波和超聲輻射合成綠色新方法研究，為進一步設計新型抑菌劑分子奠定了基礎。
3、研究開發出了防治水稻、棉花、蔬菜、水果和煙草等作物主要土傳病害新型環保系列殺菌劑; 首次研發出溶劑法閉環合成惡霉靈原粉新工藝,在合成方法、工藝條件、分析方法、質量控制、廣枯靈新制劑開發上集成創新；自主設計建成了年產100噸惡霉靈原粉和1000噸廣枯靈制劑工業生產裝置；惡霉靈原粉收率比國內外同類產品提高10%以上;首次研製出兩種新型催化劑分別合成中間體和甲基立枯磷，提高了反應效率，減少了副產物生成；省去了老工藝中原有的分離、中和、萃取三個工序，大幅縮短了工藝流程和生產周期；國內首家實現95%甲基立枯磷原粉和制劑的工業化生產；開發出高純度甲基立枯磷原粉，國內首次和獨家獲得農業部農葯登記, 發展成為國內防治土傳病害的主導葯劑，推動了我國高毒高殘留土傳病害防治葯劑老品種的更新換代，促進了我國農葯工業的進步和植保事業的發展。
4、喀斯特山地特色植物生產生物能源和資源綜合利用研究:
圍繞我國的能源戰略，根據貴州省資源狀況和貴州省省情，開展喀斯特山地特色植物樹種小油桐生產生物柴油及綜合利用研究。主要階段性成果包括：
（1）小油桐資源調查和優質種源篩選
進行了小油桐在我國西南地區資源狀況調查，確定了小油桐自然分布地區、適宜種植地區，尤其是進行了小油桐造林的立地選擇。確定了索氏提取法為種子油提取實驗室優惠方法，並將之作為評價小油桐種子含油量標准方法；確定了熱榨法為工業化生產中種子油提取方法，並優化了提油工藝條件。在此基礎上對貴州、四川、雲南等地區的小油桐種子進行了含油量分析比較，並對各地區種子油中脂肪酸組成進行了研究；結合種子產量、含油量等主要經濟技術指標評價，確定小油桐優質種源產地。
（2）小油桐種子油生產生物柴油工藝研究
先後研究了液相法和固相催化法生物柴油生產工藝，完成了高效、高活性固體催化劑的研製工作，在此基礎上完成了固相催化法生產生物柴油工藝研究，採用固體催化劑轉化率達到99%，甲酯收率大於95%，在整個酯交換反應過程中（包括後處理）沒有三廢產生，是一個清潔生產工藝；建成300噸/年中試生產線，完成中試試驗，取得較好效果。進行了小油桐生物柴油脂肪酸甲酯含量分析方法研究，建立了氣相色譜分析方法。生產出生物柴油樣品約100噸，樣品各項指標均優於國產零號柴油，排放達到歐Ⅳ標准。貴州中水能源發展有限公司採用本團隊研發固相催化新工藝的成果，建成投產1萬噸小油桐生物柴油生產線，實現了產業化。
（3）對生物柴油產品進行理化指標測試和性能評價
將生物柴油樣品送到廣東省石油產品質量監督檢驗中心進行了生物柴油產品的理化指標測試。與德國戴姆勒－克萊斯勒、大眾、殼牌、博世等四家公司合作，向德方提供生物柴油樣品120公斤，開展生物柴油的理化指標和綜合性能評價試驗，結果表明，小油桐生物柴油理化指標符合歐洲現行生物柴油EN14214標准。北京理工大學汽車動力性及排放測定國家專業實驗室進行柴油機動力性、經濟性、全負荷煙度、排氣污染綜合排放實驗（CO、HC、NOX和微粒），結果表明，小油桐生物柴油在動力和經濟性方面與0#柴油相當，排放性能顯著由於0#柴油。重慶國家重型汽車質量監督檢驗中心提進行汽車整車的動力性、經濟性和排放試驗，結果表明小油桐生物柴油與0#柴油相當。
（4）小油桐資源綜合利用研究
對小油桐種子提油後的殘渣（提取原油後的油餅）、小油桐葉、莖、皮、根等各部位進行了活性成份的提取、分離、純化和結構鑒定和抗癌活性篩選，從中篩選出天然活性成份GU170，在5 µM濃度下，對前列腺癌PC3細胞的增殖抑制活性達到81.1%。此外二萜類化合物05281在10 µM濃度下對PC3的增殖抑制率達82.8%，對乳腺癌細胞BCap-37的增殖抑制率達79.7%，對人胃癌細胞BGC823的增殖抑制率達75%。對這些活性成分進行深入研究和開發，有可能研製出新的抗腫瘤葯物。
在貴州省科技廳組織的專家鑒定中，專家組一致認為上述工作達到了國內同類研究的領先水平。